Navegando la costa del océano Atlántico el 27 de marzo de 1513 Juan Ponce de León vio tierras de Florida. El 2 de abril desembarcó en la Florida y la reclamó para España. Al otro día, 3 de abril, visitó la Villa de Seloy, de los nativos americanos timucua próxima a la cual Pedro Menéndez de Avilés en 1565 instaló el asiento de San Agustín. Pánfilo de Narváez, al mando de una exploración de cuatrocientos hombres originada en de Santiago de Cuba, Cuba, llegó a la bahía de Tampa el 4 de abril de 1528. Narváez emprendió la marcha por tierra con doscientos cuarenta y dos de sus hombres y envió al resto en los barcos para encontrarse después en la costa. La expedición por tierra llegó a Apalachee. Hacia la costa se dirigieron y al llegar no vieron los barcos. Prepararon unos botes para dirigirse a Nueva España (México). En las cercanías de las costas de Texas Pánfilo de Narváez y más de la mitad de los hombres que quedaban de la expedición desaparecieron en una tormenta.
Tristán de Luna y Arellano acompañado de 500 soldados, mil civiles y buen cargamento de armas, herramientas, semillas y otros efectos llegó el 14 de agosto de 1559 a la bahía de Pensacola para establecer dos asientos en el continente de América del Norte: uno en Pensacola, en la costa del Golfo, y el otro en Santa Elena, actualmente Port Royal, en la costa del Atlántico de Carolina del Sur. Realmente aquello fue un desastre desde antes de empezar. Tuvieron que desembarcar los 140 caballos que le quedaban en la bahía de Mobile (en el estado de Alabama) antes de llegar a Pensacola por haber perdido otros cien caballos en las tormentas que enfrentaron en la travesía. Una vez en Pensacola, no habían desembarcado cuando perdieron la mayor parte del cargamento en otra tormenta. Se envió el barco que quedó a México y expediciones al interior del continente en busca de abastecimiento. No fue suficiente y la escasez continuó; aquello fue de mal en peor. Nunca pudieron encaminarse hacia Santa Elena que era lo que los reyes de España querían. En abril de 1561 Tristán de Luna y Arellano fue reemplazado por Ángel de Villafañe que tuvo que retirar lo que quedaba de los colonizadores a La Habana, Cuba, para después ir a Santa Elena. Pedro Menéndez de Avilés fundó el asiento de San Agustín el 8 de septiembre de 1565. Primer asiento europeo en los Estados Unidos en perdurar hasta el presente. El 24 de septiembre Pedro Menéndez de Avilés ya estaba de vuelta en San Agustín. El 28 de septiembre los nativos llevaron la noticia a San Agustín de un grupo de hombres en la costa sur de la entrada que pasó a ser conocida por Matanzas. Eran parte de los náufragos de la tropa francesa de Jean Ribault que trató de atacar a San Agustín el 11 de septiembre. Salió Pedro Menéndez de Avilés desde San Agustín con cincuenta de sus hombres. Después de pasar a los náufragos al lado norte de la Entrada de Matanzas, excepto por diez de los franceses que probaron ser católicos, Menéndez de Avilés dio la orden de matarlos. El 10 de octubre se repitió esta misma operación con más franceses del mismo naufragio. Proveniente de su base en Savannah, en la colonia británica de Georgia, James Oglethorpe procedió a atacar los asientos españoles en Florida. Con una fuerza de mil seiscientos hombres y siete barcos de guerra, provistos de cuarenta botes de desembarco, el 12 de mayo de 1740 tomó el fuerte de San Diego, dieciocho millas al norte de San Agustín. El 6 de junio Oglethorpe y su pequeño ejército rodeaban la población de San Agustín. El día 25 de junio a media noche los españoles tomaron la ofensiva, saliendo del Castillo de San Marcos trescientos hombres y atacando las fuerzas de Oglethorpe. Poco después, en julio, al aparecer siete barcos de guerra españoles, Oglethorpe decidió regresar a Georgia. Dos años más tarde, el 8 de septiembre de 1742, Oglethorpe volvió a visitar el asiento de San Agustín sin tener ningún éxito en su empresa.
Fue firmado el Tratado de París de 1763 dando fin a la Guerra de los Siete Años en Europa y en América del Norte a la guerra entre los ingleses y los franceses y nativos americanos. Los países signatarios fueron Gran Bretaña, España y Francia. En este tratado España le cedió La Florida a Gran Bretaña, recibiendo La Habana, Cuba, de vuelta. Francia cedió a Gran Bretaña Canadá y todo su territorio al este del río Mississippi, Francia mantuvo San Pedro y Miquelón. Después de obtener La Florida, la cual comprendía la península y la costa del Golfo de México hasta el río Mississippi, a cambio de La Habana, el 7 de octubre Gran Bretaña pasó la proclamación en la cual una de las directivas dividía a La Florida en dos: Florida del Oeste y Florida del Este. Bernardo Gálvez, gobernador de Luisiana, que desde que España le declaró la guerra a Inglaterra el 21 de junio de 1779 había estado atacando las posesiones británicas en la Florida del Oeste, el 14 de marzo de 1780 tomó el fuerte de Mobile. El 8 de marzo de 1781 las tropas de Gálvez comenzaron el desembarco en la Isla de Santa Rosa con el propósito de atacar el fuerte en Pensacola. El 23 de marzo llegó el refuerzo de La Habana. El 8 de mayo, después que las tropas españolas, de Gálvez por un lado y las de La Habana por otro, volaron parte de la pared del fuerte de Pensacola, el general John Campbell al mando del fuerte se vio obligado a rendirse, pasando las Floridas de vuelta a ser posesiones españolas. En 11 de enero de 1803 James Monroe fue nombrado por el presidente Thomas Jefferson ministro plenipotenciario y enviado extraordinario a España y Francia. Las instrucciones del presidente a Monroe fueron tratar de comprar las dos Floridas y Nueva Orleáns. La sorpresa fue, al menos para el ministro americano Robert R. Livingston en Francia, cuando Napoleón ofreció venderle todo el territorio de Luisiana, el cual los Estados Unidos compró el 30 de abril de ese año.
